În octombrie 1963, Clapton s-a alăturat celor de la The Yardbirds. Dedicat „cu încăpățânare” muzicii blues, Clapton a fost puternic deranjat „noua direcție de tip pop-orientat” urmată de The Yardbirds, în parte datorită melodiei „For Your Love” ce a fost scrisă de o compozitoare pop, Gouldman Graham.

Clapton l-a recomandat colegilor pe chitaristul Jimmy Page și înlocuirea sa, dar Page la momentul respectiv nu a dorit să renunțe la cariera profitabilă de muzician de studio independent, astfel încât Jimmy Page la rândul său, l-a recomandat ca succesor al lui Clapton pe Jeff Beck. Deși Beck, Clapton și Page cântau împreună în The Yardbirds, trio-ul nu a fost niciodată împreună.

Eric a ajuns prima dată în Statele Unite pe când activa la Cream. Înainte de a ajunge aici, Clapton nu era foarte cunoscut în State. Dar, la Cream, el a ajuns solist și compozitor, pe lângă statutul de chitarist.

La începutul anului 1967, statutul de Clapton de chitarist de top din Marea Britanie rivaliza cu apariția lui Jimi Hendrix. Jimi Hendrix a participat la un spectacol Cream în care a cântat "Killing Floor".

A urmat cariera solo pentru Eric, din 1970 până în prezent, timp în care ori a cântat cu diferite formații, ori și-a cântat singur melodiile.